军事锋芒直指盘踞陇西的魄嚣和蜀地的公孙述。
魄嚣是天水(今甘肃天水)人，王莽末年，魄嚣随其叔父魄崔起兵，后在更始政权中任御史大夫。赤眉入关，长安吃紧时，魄嚣逃回天水，聚众盘踞，势力再度兴盛，名震陇西。他见刘秀政权日益强大，便上书表示臣服并愿意配合讨伐赤眉。而此时的刘秀则想借瑰嚣的陇道出兵伐蜀，可魄嚣不甘心屈居人下，就找借口拒绝了，后来干脆命令部将阻挡汉军入陇。刘秀大怒，从此翻了脸。
建武六年五月，刘秀与魄嚣激战于陇低，互有胜负。魄嚣鉴于自己势单力孤，就与蜀地公孙述联合起来，共同抵抗刘秀。建武八年，刘秀派精兵奇袭并攻下陇西要地略阳(今甘肃庄浪西南)。魄嚣闻讯大惊失色，率数万兵马拼死相争。
为了一举攻克陇西，刘秀亲自统帅大军，指挥手下名将吴汉、岑彭、耿彝等兵分九路而进，大败嚣军，接连降服十六县，魄嚣逃进了西城(今甘肃天水西南)，被吴汉、岑彭等部重重包围起来。刘秀向魄嚣下诏召降，但遭拒绝。
八月，京师传来颖川被贼寇占领，河东官兵叛乱的消息，刘秀认为陇地战局已稳操胜券，便决定回京镇压叛乱。行前，刘秀给大将岑彭留下一封信，信中写道：“西城攻克后，你便可带兵去攻打蜀地。人都是不知足的，既平陇，复望蜀。每一次出兵征战，头发胡须都要变白一些啊!”
但是，魄嚣将士一心，死命守城。岑彭、吴汉改用水攻，也未奏效。十一月，公孙述派救兵五干突然杀来，汉军大惊，未来及列阵，便匆促投入了殊死搏斗。救兵突入城内，把魄嚣救走逃往冀县。汉军粮草接济不上，只好从陇右退兵东归。次年，陇西闹粮荒，魄嚣既病且饿，活活气死。
部将王元、周宗把他的儿子魄纯立为王，继续与刘秀对峙。刘秀趁此时机，再次亲征。大将来款等攻下落门(今甘肃甘谷)。眼见大势已去，周宗等捆住魄纯投降，陇右割据势力终于覆灭。这样，全国只剩下盘据蜀地的公孙述了。公孙述，扶风人，王莽时做过导江卒正(即蜀郡太守)。天下大乱后，他据成都自立蜀王。更始三年四月，即刘秀称帝前两个月，公孙述自立为天子，后又控制了益州之地，拥兵数十万之众。
刘秀曾数次派兵攻打，均未得手。建武八年围攻魄嚣时，曾拟定平陇复平蜀的计划，但失利陇西，功败垂成，直到灭魄纯后，时机才完全成熟。建武十一年，刘秀先后调集大军，由岑彭、来款统帅，由水陆两路向蜀地发动猛攻。岑彭沿江而上，势如破竹，一直打到距成都仅数十里的广阳。公孙述惊惧万分，连声哀叹：“是何神也!”来款一支迅速攻下河池等地，形成两路夹攻之势。
公孙述走投无路，派刺客用暗杀手段先后杀害了来款和岑彭，但并未能阻遏汉军凌厉的攻势。刘秀又不失时机地写信招降，许以高官厚禄。可公孙述答复道：“成败全在于天命，哪有天子投降的呢?”刘秀见他软硬不吃，便亲自赶往长安去指挥。岑彭死后，吴汉接替指挥东路军顽强挺进，在成都外与公孙述军展开激战，八战八捷，率军突入成都外城。这时，公孙述不甘失败，他把自己所有的金钱都拿出来，招募了五千人的敢死队。
公孙述亲自鸣鼓挑战，让敢死队从背后偷袭汉军，结果汉军失利，吴汉落水，危急中抓住了马尾巴，才侥幸未被淹死。建武十二年十一月，汉军猛攻成都。公孙述帅数万人决战，结果大败，他本人被刺伤而死，蜀军无主而降，吴汉尽灭公孙氏，刘秀从此实现了全国的统一。